Byna tien jaar gelede het die groep onder leiding van Erwin Wagner, tans by die Spaanse Nasionale Kankernavorsingsentrum (CNIO), geneties gemodifiseerde muise ontwikkel wat simptome toon wat baie aan psoriase herinner. Nadat die navorsers hierdie ontdekking in Nature gepubliseer het, het die navorsers besluit om hierdie muismodel te gebruik om die onderliggende molekulêre weë betrokke by siekte-ontwikkeling te bestudeer, en om innoverende en doeltreffende terapieë te soek. Nou het die groep twee moontlike nuwe behandelings ontdek, gebaseer op bestaande farmakologiese verbindings, wat waarskynlik minder newe-effekte sal veroorsaak.
Psoriase affekteer tot 3% van die wêreld se bevolking en kan die lewenskwaliteit van hierdie pasiënte ernstig beïnvloed. Die primêre oorsake is grootliks onbekend en die siekte is nie geneesbaar nie. Die jongste generasie medisyne wat ontwikkel is om dit te bekamp - sogenaamde biologiese terapieë - word beskou as 'n groot stap vorentoe, maar kan slegs vir beperkte tydperke toegepas word weens ernstige newe-effekte, wat ander vorme van psoriase kan genereer, of selfs tuberkulose of leukemie veroorsaak. As gevolg hiervan is dit belangrik vir psoriatiese pasiënte om doeltreffende nie-toksiese behandelings te ontwikkel.
Die twee nuwe strategieë wat nou deur CNIO-navorsers gepubliseer is, is die resultaat van in-diepte studies van die siektebiologie wat sommige van die onderliggende molekulêre oorsake aan die lig gebring het.
In die eerste studie gepubliseer in die Desember-uitgawe van die hoë impak joernaal Immunity, word daar gewys hoe die simptome van psoriase verdwyn deur 'n proteïen genaamd S100A9 te skrap. In die tweede artikel, wat in Science Translational Medicine gepubliseer word, wys die navorsers dat die inhibering van 'n nie-koderende mikro-RNA, genaamd miR-21, die siektesimptome verlig.
Soos Helia Schönthaler, die eerste skrywer, en kollegas in Immunity skryf: "oor die afgelope dekade is getoon dat biologiese terapieë effektief teen inflammatoriese siektes is. Hierdie behandelings is egter 'n rede tot kommer as gevolg van hul newe-effekte, wat 'n moontlike toename in die risiko van infeksie of kanker kan veroorsaak. Die ontwikkeling van doeltreffende, plaaslik toepaslike middels sonder hierdie newe-effekte, sal dus voordelig wees vir pasiënte met psoriase." Spesifiek, S100A9-inhiberende strategieë "het die potensiaal om effektiewe nuwe behandelings teen psoriase te word," sê die skrywers.
In die artikel in Science Translational Medicine, wat Juan Guinea-Viniegra as die hoofskrywer bevat, sê die skrywers dat: "blokkering van miR-21 voordele kan bied bo huidige behandelings, aangesien die doeltreffendheid wat verkry word dieselfde is en die newe-effekte word waarskynlik verminder." Die skrywers beklemtoon dat in die muismodel en in pasiëntmonsters wat in muise oorgeplant is, hierdie nuwe strategie ''n beduidende terapeutiese reaksie toon."
Helia Schönthaler en Juan Guinea-Viniegra is lede van die groep van Erwin Wagner, wat die direkteur is van die F-BBVA-CNIO Kankerselbiologieprogram.
IDENTIFISERING VAN DIE BELANGRIKE VERANDERINGS
Die verskillende teikens wat deur die twee studies uitgelig is, toon hoe kompleks en heterogene psoriase is. 'n Magdom (epi-)genetiese en omgewingsfaktore is betrokke, en tot onlangs het betroubare dieremodelle nie bestaan vir die modellering van psoriase nie. Dit is bekend dat daar in elke pasiënt tientalle verskillende gemuteerde of veranderde gene kan wees, en daarom is dit nie 'n maklike taak om orde in so 'n web van veranderinge te bring en om te identifiseer watter een kan veroorsaak en wat siekte-ontwikkeling veroorsaak nie.
Een van die prestasies van hierdie studies is dat die skrywers presies dit gedoen het: hulle het 'n paar van die sleutelveranderings geïdentifiseer, sowel as om potensiële nuwe teikens op die verhouding met voorheen ontdektes te bied. In die muismodel wat deur hierdie groep in 2005 gerapporteer is, het psoriase simptome byvoorbeeld verskyn toe twee gene uit die muis se epidermis uitgeskakel is. Net twee, maar hierdie twee reguleer die uitdrukking van baie ander gene.
Nou sê Juan Guinea-Viniegra en Helia Schönthaler nie net dat daar 'n verband moet wees tussen die twee strategieë wat hulle voorgestel het nie, maar ook met die veranderde gene van die 2005-studie.
"Honderde verhoogde of verminderde gene is beskryf vir psoriase, maar net 'n paar van hulle - dosyne - is veronderstel om die siekte te kan veroorsaak," sê hulle. "Ons het twee nuwe gene/proteïene beskryf wat bekend is dat hulle verhoogde vlakke in psoriase toon, en het nou gewys dat hulle 'n oorsaaklike rol in die siekte speel."
Gesofistikeerde molekulêre biologie tegnieke is gebruik in beide studies sowel as die gebruik van menslike monsters. In die studie wat deur Schönthaler gelei is, was die eerste stap om vel wat deur psoriase kolle geraak is, te vergelyk met gesonde vel van dieselfde skenker. Vir hierdie doel, en in samewerking met Esteban Daudén se groep by Madrid se La Princesa-hospitaal, het die groep monsters van 19 pasiënte met die mees algemene tipe psoriase verkry en die proteïene wat in die vel gevind word, ontleed. Die groep het 1217 proteïene geïdentifiseer, waarvan 214 in beduidend verskillende hoeveelhede teenwoordig was in gesonde vel en psoriatiese vel. Spesifiek, die proteïenkompleks S100A8-S100A9 was baie meer volop in psoriase.
Deur hierdie pad te volg, het die navorsers die belangrikheid van S100A8-S100A9 bestudeer en 'n muis gegenereer wat geneig is om psoriase-simptome te ontwikkel, maar waarin hierdie proteïen ontbreek. Die gevolg was dat die simptome van psoriase in die psoriase-agtige muismodel verdwyn het. Die navorsers het ook die proteïene waarop S100A8-S100A9 inwerk, ontleed en ander moontlike teikens gevind.
Maar die tweede stukkie goeie nuus uit hierdie studie is dat dit wys dat 'n middel wat reeds op die mark is - wat tans gebruik word om prostaatkanker te behandel, S100A9 blokkeer en effektief kan wees teen psoriase."Dit beteken nie dat die gebruik daarvan vir psoriase goedgekeur gaan word nie, maar dit maak die proses makliker, want dit is 'n bekende middel wat ons reeds weet dit is veilig," sê Schönthaler.
MUSE MET MENSLIKE VEL
Die groep onder leiding van Guinee-Viniegra het nog 'n vlak van genoomkompleksiteit ondersoek vir die inligting wat in DNA gestoor is - mikroRNA's (miRNA's). miRNA's is net twee dekades gelede ontdek, en hul rol en funksie in komplekse siektes is nie in detail bekend nie. miRNA's is klein fragmente van nukleïensuur wat nie in proteïene vertaal word nie, maar kan die uitdrukking van ander gene reguleer.
In die geval van psoriase was dit reeds bekend dat die miR-21 baie meer volop was in psoriatiese vel as in gesonde vel. Om die rol daarvan te ondersoek, het die navorsers miR-21 eerste in die muismodel geïnhibeer deur middel van verbindings wat van Santaris Pharma (Denemarke) verkry is, en gesien hoe die simptome in 'n kort tydperk verdwyn het sonder duidelike newe-effekte.
Die volgende stap was om met menslike monsters te werk. Die skrywers het velmonsters van 'n dosyn pasiënte op lewende muise geënt - 'n xeno-oorplantingstrategie (PDX-pasiënt-afgeleide xeno-oorplantings) wat navorsers in staat stel om die reaksie van menslike weefsel in vivo te bestudeer sonder om die pasiënt te behandel - en die letsels plaaslik behandel met die verbinding wat miR-21 blokkeer. "Die resultate was baie positief en is bemoedigend, aangesien dit 'n totaal innoverende manier sal wees om psoriase te behandel," sê Guinee-Viniegra.
