Wetenskaplikes by The Scripps Research Institute (TSRI) het sleutelelemente van 'n ernstige immuunoorreaksie - 'n "sitokienstorm" - gekarteer wat pasiënte wat met sekere stamme van griepvirus besmet is, beide kan siek maak en doodmaak.
Hul bevindings, gepubliseer in hierdie week se aanlyn vroeë uitgawe van die Proceedings of the National Academy of Sciences, verduidelik ook die werking van 'n kragtige nuwe klas anti-inflammatoriese verbindings wat hierdie immuun-oorreaksie in dieremodelle voorkom.
"Ons wys dat ons met hierdie tipe dwelm die storm genoeg kan stil om in te meng met die virus-geïnduseerde siekte en longbesering, terwyl ons steeds die besmette gasheer toelaat om 'n voldoende immuunreaksie op te stel om die virus uit te skakel, " het John R. Teijaro, 'n assistent-professor in TSRI se Departement Immunologie en Mikrobiese Wetenskap en eerste skrywer van die studie.
"Hierdie studie bied insig in meganismes wat chemies hanteerbaar is en hierdie sitokienstorms kan moduleer," sê Hugh Rosen, professor in TSRI se Departement Chemiese Fisiologie en senior skrywer van die studie saam met Michael B. A. Oldstone, professor in TSRI se Departement van Immunologie en Mikrobiese Wetenskap.
Calming the Storm
'n Sitokienstorm is 'n oorproduksie van immuunselle en hul aktiverende verbindings (sitokiene), wat, in 'n griepinfeksie, dikwels geassosieer word met 'n oplewing van geaktiveerde immuunselle in die longe. Die gevolglike longontsteking en vloeistofopbou kan lei tot respiratoriese nood en kan besmet word deur 'n sekondêre bakteriële longontsteking - wat dikwels die sterftesyfer in pasiënte verhoog.
Daar word vermoed dat hierdie min-verstaanbare verskynsel in ten minste verskeie tipes infeksies en outo-immuun toestande voorkom, maar dit blyk veral relevant te wees in uitbrake van nuwe griepvariante. Sitokienstorm word nou gesien as 'n waarskynlike groot oorsaak van sterftes in die 1918-'20 "Spaanse griep" - wat meer as 50 miljoen mense wêreldwyd doodgemaak het - en die H1N1 "varkgriep" en H5N1 "voëlgriep" van onlangse jare. In hierdie epidemies was die pasiënte wat die meeste waarskynlik sou sterf relatief jong volwassenes met oënskynlik sterk immuunreaksies op die infeksie - terwyl gewone seisoenale griepepidemies die baie jong mense en bejaardes buitensporig affekteer.
Die afgelope agt jaar het Rosen en Oldstone se laboratoriums saamgewerk om die sitokienstorm te ontleed en behandelings daarvoor te vind. In 2011, gelei deur Teijaro, wat toe 'n navorsingsgenoot in die Oldstone Lab was, het die TSRI-span endoteelselle wat bloedvate in die longe beklee, geïdentifiseer as die sentrale orkestreerders van die sitokienstorm en immuunselinfiltrasie tydens H1N1-griepinfeksie.
In 'n afsonderlike studie het die TSRI-navorsers gevind dat hulle hierdie skadelike reaksie in griep-geïnfekteerde muise en frette kon stil deur 'n kandidaat-medikasieverbinding te gebruik om immuundempende reseptore (S1P1-reseptore) op dieselfde endoteelselle te aktiveer. Dit het die meeste van die gewone sterftes weens H1N1-infeksie verhoed - en het soveel meer effektief gedoen as die bestaande antivirale middel oseltamivir, hoewel die kombinasie van beide terapieë selfs beter gewerk het. "Dit was regtig die eerste demonstrasie dat die inhibering van die sitokienstorm beskermend is," het Teijaro gesê.
Kartering van 'n pad vorentoe
Vir die nuwe studie het Teijaro en sy kollegas begin om die hoofelemente van die sitokienstorm in H1N1-infeksie te karteer. Om dit te doen, het hulle geen-uitkloptegnieke gebruik om muise te teel wat nie een of meer molekulêre sensors van griepvirusinfeksie het nie en het dan die reaksie op infeksie deur H1N1-griepvirus waargeneem.
Die eksperimente het getoon dat die uitskakeling van enige infeksie-sensitiewe pad relatief beskeie uitwerking het op die demping van die sitokiene en immuunsel long-infiltrasie reaksie. In elke geval het 'n eksperimentele geneesmiddelverbinding (CYM5442) wat S1P1-reseptore aktiveer dit baie meer platgeslaan.
"Wat dit wys, is dat ons dwelm nie deur een selektiewe pad werk nie, maar baie breër," het Teijaro gesê. "Baie verskillende sitokiene word in hierdie reaksie geïnduseer, so om net een te blokkeer is sekerlik nie genoeg om die longsiekte te verminder nie."
Terwyl CYM5442 se effek wyd is, is sy werking selektief op selle wat die sfingosien-1-fosfaat 1-reseptor (S1P1R) dra. Teijaro het daarop gewys dat dit ook ligter is as dié van steroïede, wat onoordeelkundig op alle limfoïede selle inwerk, en ander sterk immuunonderdrukkende middels, wat die immuunrespons so heeltemal kan blokkeer dat 'n besmettende virus uiteindelik buite beheer repliseer.
'n Geoptimaliseerde weergawe van CYM5442, wat aanvanklik deur Rosen en mede-TSRI-chemikus Ed Roberts ontwikkel is, is aan die farmaseutiese maatskappy Receptos gelisensieer. Dit is nou in Fase 3 kliniese proewe vir die behandeling van herhalende-remitterende veelvuldige sklerose en Fase 2 proewe vir ulseratiewe kolitis. Ander S1P1-reseptoragoniste is in ontwikkeling vir inflammatoriese toestande. 'n Minder spesifieke S1P-reseptoragonis - wat S1P1 tref, maar ook S1P3, S1P4 en S1P5 tref, met potensiële buite-teiken-effekte - is reeds goedgekeur vir die behandeling van veelvuldige sklerose.
"Ons wil graag al die weë waardeur S1P1-agoniste werk verstaan en, deur spesifieke stop-/beginpunte vas te stel, uit te vind hoe om daardie paaie die beste met toekomstige medisyne te teiken," sê Teijaro, wat verdere studies beplan. saam met sy kollegas om vas te stel watter ander seltipes betrokke is by die orkestreer en moontlik stilmaak van die sitokienstorm. "Ek hoop dat ons werk verder kan bydra tot TSRI se lang rekord van sukses met die gebruik van klein molekule probes gekoppel aan genetiese en biochemiese gereedskap om biologiese insig in patologiese siekteprosesse te verskaf."
Benewens Teijaro, Rosen en Oldstone, was die mede-outeurs van die studie, "Kartering van die aangebore seinkaskade wat noodsaaklik is vir sitokienstorm tydens griepvirusinfeksie," Kevin B. Walsh en Stephanie Rice, albei van die Oldstone-laboratorium tydens die studie.
