'n Navorsingspan van die Universiteit van Pennsilvanië het 'n moontlike nuwe manier gedefinieer om 'n siekte te beveg wat tans slegs behandelbaar is met die duurste middel wat in die Verenigde State te koop is. In 'n studie wat hierdie maand in Blood gepubliseer is, beskryf die Penn-span die strategie, gebaseer op die oudste deel van die menslike immuunstelsel - genaamd "komplement" - wat minder duur en meer effektief kan blyk te wees vir die meerderheid pasiënte met 'n seldsame bloedafwyking.
Complement is 'n netwerk van meer as 50 proteïene in die bloed en op seloppervlaktes wat rustig deur die liggaam beweeg en 'n lae profiel hou totdat dit in werking gestel word. Aan die ander kant kan hierdie stelsel draai, wat bydra tot 'n breë spektrum van immuun-, inflammatoriese en ouderdomverwante siektes.
John Lambris, PhD, die Dr. Ralph en Sallie Weaver Professor in Navorsingsgeneeskunde in die Departement Patologie en Laboratoriumgeneeskunde in die Perelman Skool vir Geneeskunde, bestudeer hierdie vroeëwaarskuwingstelsel en hoe om dit reg te stel wanneer dit reageer gaan oorboord.
Dit is bekend dat dit die geval is met paroksismale nagtelike hemoglobinurie (PNH), 'n seldsame maar lewensgevaarlike hematologiese afwyking, wat na raming tussen 1 en 5 per miljoen mense affekteer. In PNH laat gebrekkige uitdrukking van regulatoriese proteïene op die oppervlak van bloedselle hulle kwesbaar vir komplementêre aanval. Dit kan lei tot voortydige dood van die rooibloedselle, 'n proses wat hemolise genoem word, wat klinies lei tot ernstige bloedarmoede en bydra tot 'n hoë risiko van stolling.
Lambris en Daniel Ricklin, PhD, navorsingsassistent-professor in Patologie en Laboratoriumgeneeskunde, ontwikkel nuwe terapeutika om hierdie onvanpaste komplementaktivering te tem en seloppervlaktes teen aanvalle te beskerm.
Eculizumab (Soliris, 'n Alexion Pharmaceuticals-middel) - tot op hede die enigste goedgekeurde terapeutiese middel vir PNH - verminder hemolise en gee verligting van bloedoortappings vir die meeste PNH-pasiënte. Eculizumab is egter duur (tans die duurste middel wat in die VSA gebruik word teen meer as $400 000 per jaar per pasiënt), en een derde van PNH-pasiënte benodig steeds bloedoortappings om hul bloedarmoede te bestuur. Soos die eerste keer beskryf is deur mede-outeur Antonio Risitano, MD, aan die Universiteit van Napels in Italië, is hierdie nie-reaksie te wyte aan fragmente van komplement C3-proteïene op die oppervlak van hul rooibloedselle, wat uiteindelik deur immuunselle aangeval word.
Lambris en kollegas het gedink dat inhibisie van die "komplement-kaskade" op die vlak van C3-proteïene met behulp van klein inhiberende molekules 'n voortreflike strategie kan wees aangesien dit beide hemolise en immuunselherkenning voorkom, terwyl dit moontlik meer koste-effektief is wanneer in vergelyking met die huidige teenliggaam-gebaseerde behandeling.
Die span het die effek van 'n C3-remmer genaamd Cp40 en sy langwerkende vorm PEG-Cp40 op selfaanval en gevolglike hemolise ondersoek deur menslike PNH-selle te gebruik. Beide verbindings het inhibisie van hemolise getoon en doeltreffend voorkom dat die afsetting van C3-fragmente op PNH-rooibloedselle voorkom. By nie-menslike primate het 'n enkele inspuiting van PEG-Cp40 in die bloedstroom gelei tot 'n langer tyd dat die middel in sirkulasie gebly het, 'n eienskap wat belangrik is vir geneesmiddelontwikkeling.
"Ons dink hierdie twee verbindings is uitstekende en potensieel kostedoeltreffende kandidate vir verdere kliniese ondersoek," sê Lambris, wat hoop dat die verbindings teen 2015 in kliniese proewe getoets kan word.
