'n Nuwe studie onder leiding van Weill Cornell Medical College-wetenskaplikes toon dat die mees algemene genetiese vorm van verstandelike gestremdheid en outisme voorkom as gevolg van 'n meganisme wat die geen afskakel wat met die siekte geassosieer word. Die bevindinge, wat vandag in Science gepubliseer is, toon ook dat 'n middel wat hierdie stilmaakmeganisme blokkeer brose X-sindroom kan voorkom - wat daarop dui dat soortgelyke terapie moontlik is vir 20 ander siektes wat wissel van verstandelike gestremdheid tot multisisteemversaking.
Fragile X-sindroom kom meestal by seuns voor, wat intellektuele gestremdheid veroorsaak sowel as fisieke, gedrags- en emosionele eienskappe. Terwyl navorsers al meer as twee dekades lank weet dat die skuldige agter die siekte 'n ongewone mutasie is wat gekenmerk word deur die oormatige herhaling van 'n bepaalde segment van die genetiese kode, was hulle nie seker hoekom die teenwoordigheid van 'n groot aantal van hierdie herhalings nie - 200 of meer - sit die siekteproses aan die gang.
Deur gebruik te maak van stamselle van geskenkte menslike embrio's wat positief getoets het vir brose X-sindroom, het die wetenskaplikes ontdek dat boodskapper-RNA - 'n sjabloon vir proteïenproduksie - vroeg in fetale ontwikkeling op die brose X-sindroomgeen se DNA begin plak. Dit blyk dat hierdie binding die geen opkikker, wat dit onaktief maak en nie in staat is om 'n proteïen te produseer wat noodsaaklik is vir die oordrag van seine tussen breinselle nie.
"Tot 11 weke van swangerskap is die brose X-sindroomgeen aktief - dit produseer sy boodskapper-RNA en proteïen normaalweg. Dan skakel dit skielik af, en bly af vir die res van die pasiënt se leeftyd, wat brose X-sindroom veroorsaak. Maar wetenskaplikes het nie verstaan hoekom hierdie geen afgeskakel word nie," sê senior skrywer dr. Samie Jaffrey, 'n professor in farmakologie by Weill Cornell Medical College. die geen - wat nie voorheen bekend was nie.
"Dit is nuwe biologie - 'n interaksie tussen die RNA en die DNA van die brose X-sindroomgeen veroorsaak siekte," sê dr. Jaffrey. "Ons begin verstaan dat RNA's kragtige molekules is wat geenuitdrukking kan reguleer, maar hierdie meganisme is heeltemal nuut - en baie opwindend."
Die wanfunksie vind skielik plaas - voor die einde van die eerste trimester by mense en na 50 dae in laboratorium-embrioniese stamselle. Op daardie stadium maak die boodskapper-RNA wat deur die brose X-sindroomgeen geproduseer word wat die navorsers 'n RNA-DNA-dupleks noem - 'n spesifieke rangskikking van molekules waarin die boodskapper-RNA op sy DNA-komplement vasgeplak is.(DNS produseer twee komplementêre stringe van die genetiese kode wat verantwoordelik is vir menslike ontwikkeling en funksie. Die vier nukleïensure in die genomiese kode - A, C, G, T - het spesifieke komplemente. In die geval van brose X-sindroom is die herhalingsvolgorde in vraag is CGG. Daarom bind RNA aan sy GCC-komplement op een string DNA.)
Die RNA-DNA-dupleks sluit dan die produksie van die brose X-sindroomgeen af, wat die verlies van 'n proteïen veroorsaak wat nodig is vir kommunikasie tussen breinselle. Die geen bly dan lewenslank onaktief. 'n Normale brose X-geen - een met minder as 200 CGG-herhalings - bly aktief in 'n persoon sonder die afwyking, en produseer die nodige proteïen. Die mutante brose X-geen bevat egter meer as 200 CGG-herhalings, wat tot brose X-sindroom lei. Brose X kom voor by ongeveer 1 uit 4 000 mans en 1 uit 8 000 wyfies.
"Omdat die brose X-sindroommutasie 'n herhalende volgorde is, is dit baie maklik vir net 'n klein gedeelte van hierdie volgorde in die boodskapper-RNA om 'n ooreenstemmende herhalingsvolgorde op die DNA te vind," het dr. Jaffrey sê. "Dit is 'n unieke kenmerk van herhalende reekse. Wanneer daar 200 of meer herhalings is, sluit die RNA-DNA-interaksie in plek."
Hoop vir behandeling - en ander versteurings
Dr. Jaffrey en sy span, wat navorsers van The Scripps Research Institute in Florida en Albert Einstein College of Medicine in die Bronx insluit, het probeer uitvind hoekom die siekte aangeskakel word wanneer die CGG-herhaling in 200 tot soveel as 1 000 teenwoordig is. kopieë.
"Die gebruik van tradisionele maniere om hierdie legkaart op te los was onmoontlik," sê hy. "Menslike brose X-sindroomgene wat in muise en selle in die laboratorium ingebring word, skakel nooit af nie, maak nie saak hoeveel CGG-herhalings die gene het nie."
Dus het die wetenskaplikes hulle tot menslike embrioniese stamselle gewend. Mede-outeurs Dr Zev Rosenwaks, direkteur en hoofgeneesheer van die Ronald O. Perelman en Claudia Cohen Sentrum vir Reproduktiewe Geneeskunde en direkteur van die Stamsel Afleidingslaboratorium van Weill Cornell Mediese Kollege, en Dr. Nikica Zaninovic, assistent-professor in voortplantingsgeneeskunde, het stamsellyne gegenereer van geskenkte embrio's wat positief getoets het vir brose X-sindroom.
"Hierdie stamselle was van kritieke belang vir die sukses van hierdie navorsing, want hulle alleen het ons toegelaat om na te boots wat met die brose X-geen gebeur tydens embrioniese ontwikkeling," sê dr. Dilek Colak, 'n postdoktorale wetenskaplike in Dr. Jaffrey's. laboratorium en die eerste skrywer van die studie.
Die stamselle is oorgehaal om breinneurone te word, en op ongeveer 50 dae het hulle gedifferensieer op dieselfde manier as wat 'n embrio se brein op 11-plus weke ontwikkel wanneer die brose X-sindroomgeen afgeskakel is.
Die navorsers het toe 'n middel gebruik wat ontwikkel is deur mede-outeur Dr. Matthew Disney van die Scripps Navorsingsinstituut wat aan CGG bind in die brose X-geen se RNA voor en na die 50-dae-omskakeling. Opvallend genoeg het die geen nooit opgehou om sy voordelige proteïen te produseer nie.
Dit dui op 'n moontlike voorkoming- of behandelingstrategie vir brose X-sindroom, het dr. Jaffrey sê. "As 'n swanger vrou vertel word dat haar fetus die genetiese mutasie dra wat brose X-sindroom veroorsaak, kan ons moontlik ingryp en die middel tydens swangerskap gee. Dit kan die stilswye van die brose X-geen vertraag of verhoed, wat moontlik die uitkoms aansienlik kan verbeter. van hierdie pasiënte," sê hy.
Die navorsers soek nou na soortgelyke RNA-DNS-duplekse in ander trinukleotied-herhalingsiektes, insluitend Huntington se siekte ('n degeneratiewe breinsiekte), miotoniese distrofie 1 en 2 ('n multisisteem progressiewe siekte), Friedrich se ataksie ('n progressiewe senuweestelsel) stelselafwyking), Jacobsen-sindroom ('n intellektuele versteuring), en familiële amiotrofiese laterale sklerose ('n motorneuronsiekte), onder andere.
"Hierdie heeltemal nuwe meganisme waardeur RNA's genestilstelling kan rig, kan by baie ander siektes betrokke wees," sê dr. Jaffrey. “Ons hoop is dat ons middels kan vind wat inmeng met hierdie nuwe tipe siekteproses.”
