In die wedloop vir beter behandelings en moontlike genesings word seldsame siektes dikwels agterweë gelaat. In 'n samewerking van navorsers by The Rockefeller University, Memorial Sloan Kettering Cancer Centre en die New York Genome Centre (NYGC), is 'n ongewone mutasie gevind wat sterk gekoppel is aan een so 'n siekte: 'n seldsame lewerkanker wat tieners en jong volwassenes affekteer. Die resultate, wat hierdie week in Science gepubliseer is, dui daarop dat die mutasie 'n sleutelrol speel in die ontwikkeling van die siekte, genaamd fibrolamellêre hepato-sellulêre karsinoom, en kan ook meer algemene kankers onderlê.
Met slegs sowat 200 mense wat elke jaar met fibrolamellêre gediagnoseer word, is die siekte so skaars as wat dit geheimsinnig is – daar is geen bekende oorsake nie en dit is moeilik om op te spoor en te behandel. Teen die tyd dat dokters 'n groeiende gewas ontdek, is dit dikwels te laat, en die kanker het versprei.
Beelde geneem met 'n fluoresserende mikroskoop toon die aktiwiteit van 'n kinase (groen) in tumorselle (onder) in vergelyking met normale selle (bo).
"Ons het geredeneer dat dit makliker sou wees om genetiese mutasies in die gewasse van jong pasiënte te identifiseer as in ouer mense, want by ouer mense is die genoom verander deur jare se veroudering en omgewingsfaktore," sê Elana Simon, 'n mede-eerste skrywer van die studie en 'n lid van die Rockefeller-span. "Beide die persoon as geheel en die gewas self sal minder tyd gehad het om mutasies op te bou, so die wat ons wel vind, is meer geneig om relevant te wees."
Die navorsers het DNA en RNA by NYGC opvolg van gewasse wat chirurgies verwyder is van 15 mense met fibrolamellêre. NYGC-berekeningsbioloë en lede van die Simon Laboratory aan die Rockefeller Universiteit het die moontlikheid bespreek om 'n reeks rekenaaralgoritmes te gebruik om te soek na volgordeverskille tussen die gewasmonsters en monsters van gesonde lewerweefsel. Een abnormaliteit wat regtig uitgestaan het, en dit was teenwoordig in al 15 pasiënte: 'n stuk DNA wat gebreek en weer aanmekaar gesit is, wat 'n gemuteerde geen skep wat die potensiaal het om verwoesting te saai in die liggame van individue met die geen.
"Ons het chimeriese RNA's in die gewasmonsters ontdek - gemaak wanneer DNA-skrappings onnatuurlike produkte skep wat kanker kan aandryf," sê Nicolas Robine, mede-eerste skrywer en NYGC Computational Biologist. "Hierdie hersenskim was nog nooit vantevore gesien nie, so ons glo dit sal help om die werk van ons Rockefeller-kollegas en Elana se toekoms te dryf. Dit is die NYGC se missie om sulke samewerkende genomiese studies te onderneem wat mediese vooruitgang sal versnel."
"As gevolg van die verwydering en dan weer aansluiting van die DNA, is 'n nuwe geen geskep wat 'n mengsel van twee vorige gene was, 'n chimera genoem," sê Elana Simon."Daar is getoon dat 'n aantal ander soorte gewasse deur chimeras aangedryf word, maar hierdie een is uniek - dit kodeer vir 'n kinase, 'n ensiem wat ander proteïene verander, wat nie in kankers geïdentifiseer is nie." Verder het die navorsers bevind dat die kinase slegs in die tumorselle gemaak is, en dat dit voortdurend aktief was. Hulle glo dat oorproduksie van hierdie kinase die onbeheerde groei van die gewas kan verklaar.
"Hierdie resultate was uiters bemoedigend," sê Sanford Simon, die studie se senior skrywer en hoof van Rockefeller's Laboratory of Cellular Biophysics. "Dit is ongewoon dat 'n genetiese skerm vir 'n kanker so 'n sterk kandidaatmutasie opduik, en dat die mutasie teenwoordig is in elke enkele pasiënt wat getoets word."
Vir Elana Simon, wat haar senior jaar op hoërskool voltooi en die werk na skool en tydens pouses gedoen het, is die resultate nie net 'n wetenskaplike sukses nie, maar ook 'n diep persoonlike een: haar belangstelling om die siekte te bestudeer ontwikkel nadat sy self ses jaar gelede met fibrolamellêre gediagnoseer is. Die studie is uitgevoer in samewerking met die chirurg wat haar gewas in 2008 verwyder het, Michael P. LaQuaglia, hoof van die Pediatriese Chirurgiese Diens by Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, en haar pa, Sanford Simon, asook die NYGC-span.
Die navorsing is ook ongewoon deurdat dit nie deur 'n federale toekenning befonds is nie, maar grootliks met private geskenke van die Fibrolamellêre Kankerstigting en verskeie individuele skenkers wie se lewens deur die siekte geraak is. Bykomende ondersteuning is ook verskaf deur die Howard Hughes Mediese Instituut, die New York Genome Centre, The Rockefeller University Centre for Clinical and Translational Science en deur 'n geskenk aan The Rockefeller University deur 'n anonieme skenker.
Die Simon-laboratorium werk nou daaraan om die uitwerking van die chimera op menslike lewerselle en in muislewers te toets, om die rol daarvan in die siekte verder toe te lig. As hulle kan verstaan wat die gewasse veroorsaak om te ontwikkel, kan die wetenskaplikes werk om hulle nie net te behandel nie - met behulp van 'n genetiese teiken om die kanker se groei te stop - maar ook om hulle te vang voordat hulle selfs verskyn.
"Die hoop is dat ons die bloed sal kan sif vir die teenwoordigheid van hierdie chimera, en pasiënte sal nie hoef te wag totdat die gewasse teenwoordig is nie, totdat dit dalk te laat is, om iets te doen daaroor," sê Sanford Simon.
Die werk kan ook implikasies vir ander kankers hê. "Genomics stel ons in staat om kankers te klassifiseer nie op grond van die orgaan waarin hulle ontstaan nie, maar op die molekulêre veranderinge wat hulle veroorsaak," sê Sanford Simon. “Nou dat ons van hierdie nuwe chimera kinase weet, kan ons dit in ander kankers soek en werk om nuwe instrumente te ontwikkel wat eendag ons vermoë om siektes te beveg radikaal sal verbeter.”
"NYGC is verheug dat hierdie werk ons eerste gepubliseerde voorbeeld is van die plofbare krag van samewerking tussen bioloë wat diep belê is soos dié in die Simon-laboratorium, insluitend Elana Simon, en bedagsame bioinformatika-wetenskaplikes soos Nicolas Robine en NYGC-span, wat het so effektief saamgewerk met die instrumente van genomiese volgordebepaling en analise om hierdie nuwe chimeriese proteïen- en kankerteiken te ontdek,” sê Robert Darnell, hoof van Rockefeller se Laboratorium vir Molekulêre Neuro-Onkologie, HHMI-ondersoeker en president en wetenskaplike direkteur van NYGC."Die werk wat gedoen is dien as 'n voorbeeld van hoe die krag van interdissiplinêre en inter-institusionele genomiese wetenskap die potensiaal het om mense se lewens in New York en verder te red."
