'n Internasionale span gelei deur navorsers by die Broad Institute en Massachusetts General Hospital (MGH) het mutasies in 'n geen geïdentifiseer wat die risiko van die ontwikkeling van tipe 2-diabetes kan verminder, selfs by mense wat risikofaktore soos vetsug en oudag. Die resultate fokus die soeke na die ontwikkeling van nuwe terapeutiese strategieë vir tipe 2-diabetes; as 'n geneesmiddel ontwikkel kan word wat die beskermende effek van hierdie mutasies naboots, kan dit nuwe maniere oopmaak om hierdie verwoestende siekte te voorkom.
Tipe 2-diabetes raak meer as 300 miljoen mense wêreldwyd en neem vinnig toe in voorkoms. Lewenstylveranderinge en bestaande medisyne vertraag die vordering van die siekte, maar baie pasiënte word onvoldoende bedien deur huidige behandelings. Die eerste stap om 'n nuwe terapie te ontwikkel, is om 'n "dwelmteiken" te ontdek en te bekragtig - 'n menslike proteïen wat, indien dit geaktiveer of geïnhibeer word, die voorkoming en behandeling van die siekte tot gevolg het.
Die huidige studie breek nuwe grond in tipe 2-diabetesnavorsing en rig toekomstige terapeutiese ontwikkeling in hierdie siekte. In die nuwe studie beskryf navorsers die genetiese ontleding van 150 000 pasiënte wat toon dat seldsame mutasies in 'n geen genaamd SLC30A8 die risiko van tipe 2-diabetes met 65 persent verminder. Die resultate is gesien by pasiënte van verskeie etniese groepe, wat daarop dui dat 'n middel wat die effek van hierdie mutasies naboots, 'n wye nut oor die hele wêreld kan hê. Daar is voorheen getoon dat die proteïen wat deur SLC30A8 gekodeer word, 'n belangrike rol speel in die insulienafskeiende beta-selle van die pankreas, en dit was bekend dat 'n algemene variant in daardie geen die risiko van tipe 2-diabetes effens beïnvloed. Dit was egter voorheen onduidelik of die inhibering of aktivering van die proteïen die beste strategie sou wees om siekterisiko te verminder - en hoe groot 'n effek verwag kan word.
"Hierdie werk beklemtoon dat menslike genetika nie net 'n hulpmiddel is om biologie te verstaan nie: dit kan ook die ontdekking van geneesmiddels kragtig inlig deur een van die mees uitdagende en belangrikste vrae aan te spreek - om te weet na watter teikens om te gaan," het mede- senior skrywer David Altshuler, adjunkdirekteur en hoof akademiese beampte by die Broad Institute en 'n Harvard Mediese Skool professor by Massachusetts General Hospital.
Die gebruik van menslike genetika om beskermende mutasies te identifiseer hou groot potensiaal in. Daar is gevind dat mutasies in 'n geen genaamd CCR5 beskerm teen infeksie met MIV, die virus wat VIGS veroorsaak; middels is ontwikkel wat die CCR5-proteïen blokkeer. 'n Soortgelyke beskermende assosiasie vir hartsiektes het 'n wedloop begin om nuwe cholesterolverlagende middels te ontdek toe gevind is dat mutasies in die geen PCSK9 cholesterolvlakke en hartsiektes verlaag. Die nuwe tipe 2-diabetesstudie, wat hierdie week in Nature Genetics verskyn, dui daarop dat CCR5 en PCSK9 waarskynlik net die begin is, maar dat dit groot getalle monsters en versigtige ondersoek sal verg om bykomende gene met soortgelyke beskermende eienskappe te vind.
The Nature Genetics-studie het ontstaan uit 'n navorsingsvennootskap wat in 2009 begin het, wat die Broad Institute, Massachusetts General Hospital, Pfizer Inc. en Lund University Diabetes Centre in Swede betrek het, wat daarop gemik was om mutasies te vind wat 'n persoon se risiko van tipe 2-diabetes. Die navorsingspan het mense gekies met ernstige risikofaktore vir diabetes, soos gevorderde ouderdom en vetsug, wat nooit die siekte ontwikkel het nie en in werklikheid normale bloedsuikervlakke gehad het. Hulle het gefokus op 'n stel gene wat voorheen geïdentifiseer is as 'n rol in tipe 2-diabetes en het volgende generasie volgordebepaling (toe 'n nuwe tegnologie) gebruik om na seldsame mutasies te soek.
Die span het 'n genetiese mutasie geïdentifiseer wat blykbaar die funksie van die SLC30A8-geen afskaf en wat verryk is in nie-diabetiese individue wat in Swede en Finland bestudeer is. Die beskerming was verbasend, want studies in muise het voorgestel dat mutasies in SLC30A8 die teenoorgestelde effek kan hê - eerder verhoog as verminderde risiko van tipe 2-diabetes. Omdat hierdie spesifieke genetiese variasie egter buitengewoon skaars buite Finland was, was dit moeilik om bykomende bewyse te bekom om die aanvanklike ontdekking deur die Broad/MGH/Pfizer Inc./Lund-span te staaf.
Toe, in 2012, is hierdie ongepubliseerde resultate met deCODE-genetika gedeel, wat 'n tweede mutasie in 'n Yslandse bevolking ontdek het wat ook blykbaar die funksie van die geen SLC30A8 afskaf. Daardie mutasie het onafhanklik die risiko vir tipe 2-diabetes verminder en ook bloedsuiker by nie-diabete verlaag sonder enige duidelike negatiewe gevolge.
"Hierdie ontdekking beklemtoon wat bereik kan word wanneer menslike genetika-kundiges aan beide kante van die Atlantiese Oseaan bymekaarkom om hul kuns op stigterbevolkings toe te pas, wat ons in staat stel om seldsame mutasies te vind met 'n groot uitwerking op siekterisiko," sê Kari Stefannson, HUB van deCODE genetics.
Laastens het die span begin om te vra of die uitwerking van SLC30A8-beskermende mutasies beperk is tot die twee mutasies wat in bevolkings in Finland en Ysland gevind word. As deel van die NIH-befondsde T2D-GENES-projek, onder voorsitterskap van Mike Boehnke aan die Universiteit van Michigan, het die Broad Institute opeenvolging van 13 000 monsters uitgevoer wat uit verskeie etnisiteite getrek is. Die T2D-GENES-projek het by die samewerking aangesluit, nog tien mutasies in dieselfde geen gevind en weer 'n beskermende effek gesien. Die kombinasie van al die resultate het bevestig dat die oorerwing van een kopie van 'n defekte weergawe van SLC30A8 gelei het tot 'n 65 persent vermindering in die risiko van diabetes.
"Deur hierdie vennootskap kon ons genetiese mutasies identifiseer wat verband hou met verlies van geenfunksie, wat beskermend is teen tipe 2-diabetes," sê Tim Rolph, visepresident en hoofwetenskaplike beampte van kardiovaskulêre, metaboliese en endokriene Siektenavorsing by Pfizer Inc. "Sulke genetiese assosiasies verskaf belangrike nuwe insigte in die patogenese van diabetes, wat moontlik lei tot die ontdekking van geneesmiddelteikens, wat kan lei tot 'n nuwe medisyne."
In laboratorium-eksperimente het lede van Altshuler se span gewys dat die beskermende mutasies die normale funksie van die proteïen ontwrig wat deur SLC30A8, bekend as ZnT8, gekodeer word. Die ZnT8-proteïen vervoer sink na insulienproduserende beta-selle, waar sink 'n sleutelrol speel in die kristallisasie van insulien. Presies hoe die vermindering in ZnT8-funksies 'n beskermende rol speel, bly onbekend.
Die werk verteenwoordig die vrugte van 'n internasionale samewerkingspoging onder navorsers van die Broad Institute, MGH, Pfizer Inc., Lund Universiteit, deCODE genetics en die T2D-GENES Consortium, wat self baie universiteite en hospitale regoor die wêreld betrek..
"Hierdie merkwaardige samewerking het baie vennote betrek wat ten volle toegewyd is aan die strewe na terapieë vir tipe 2-diabetes," het Altshuler gesê. "Dit is ongelooflik om te sien wat geleer kan word as almal saamwerk."
