Navorsers by die NYU Langone Mediese Sentrum het gevind dat die blokkering van die werking van 'n sleutelseinmolekule in die immuunstelsel bekend as Netrin-1 chroniese inflammasie en insulienweerstandigheid wat aan vetsug gekoppel is en dikwels afkomstig is van vetterige diëte stop.
Berig in hierdie week se uitgawe van Nature Medicine, het die NYU Langone-span in eksperimente in muise en menslike weefsel gewys dat Netrin-1-sein deur vetweefselgroei aangedryf word. Die span het voorheen ontdek dat Netrin-1 afgeskei is deur die immuunstelsel skoonmaakselle, of makrofage, wie se opbou tot inflammasie lei.
Onder die studie se sleutelbevindinge was dat die opbou van inflammatoriese makrofage deur Netrin-1 beheer word, wat nie net meer makrofage in vetweefsel lok nie, maar ook verhoed dat makrofage patogene en ongewenste vetselle wegdra soos die immuunselle normaalweg sou doen. Dit is bekend dat onbeheerde inflammasie are en lewensbelangrike organe beskadig.
"Ons studieresultate toon dat die teiken van Netrin-1 die chroniese inflammasie en insulienweerstand wat verband hou met groot siektes wat aan vetsug geassosieer word, soos aterosklerose en tipe II-diabetes kan verminder en moontlik omkeer," sê Kathryn Moore, senior studieondersoeker, PhD, 'n professor in medisyne en selbiologie by NYU Langone Mediese Sentrum. "Ons doel is natuurlik om ontsteking die infeksiebestrydende take te laat doen wat dit veronderstel is om te doen, terwyl dit keer dat dit enige siekteveroorsakende effekte in vetweefsel veroorsaak wat dit nie veronderstel is om te doen nie."
Hoofstudie-ondersoeker Bhama Ramkhelawon, PhD, 'n nadoktorale genoot in Dr. Moore se laboratorium, sê die span se jongste bevindinge is glo die eerste om 'n chemiese sein te identifiseer wat makrofage-beweging uit vetweefsel stop en die chroniese inflammasie veroorsaak wat deur vetsug en vetterige diëte gedryf word.
Volgens dr. Ramkhelawon keer Netrin-1 makrofage in hul spore, wat hulle terughou om hul reis voort te sit om met ander immuunselle te kommunikeer en om hul werk te verrig om skadelike molekules wat in siek weefsel ophoop, weg te ruim.
Moore sê die span se eksperimente het direk gevolg van hul 2012-navorsingsbevindinge wat in Nature Immunology gepubliseer is, wat getoon het dat Netrin-1, 'n chemikalie wat tipies met senuwee-ontwikkeling geassosieer word, volop en ooraktief was in makrofagselle in aterosklerotiese gedenkplate. Die span se vroeëre navorsing het ook getoon dat Netrin-1 aan makrofage gebind het by 'n proteïenreseptorplek genaamd Unc5b, waarvan gevind is dat die werking insgelyks verhoog is in vetweefsel.
In die jongste studie het Moore en haar span uiteengesit om te verduidelik hoe dit in vetsug gebeur en om die rol van Netrin-1-sein te definieer as makrofae-opbou, inflammasie en insulienweerstand plaasvind.
Navorsers het bevind dat die voeding van muise met 'n hoë-vet dieet vir 20 weke produksie met soveel as 50 persent van beide Netrin-1 en Unc5b verhoog het in vergelyking met vlakke van beide in muise wat 'n maer dieet gevoer het. Resultate stem ooreen met Netrin-1- en Unc5b-ontledings in makrofaagmonsters van vetweefselmonsters in 'n dosyn mense, van wie die helfte vetsugtig was.
Verdere eksperimente waarin palmitaat, 'n vetsuur wat aan vetsug gekoppel is en vermoedelik inflammasie bevorder, by muismakrofaagkulture gevoeg is, het 'n drievoudige toename in Netrin-1 en 'n vyfvoudige toename in Unc5b-aktiwiteit getoon.
Makrofaagmonsters van die vetweefsel van vetsugtige muise het verminderde beweging uit vetweefsel getoon. Toe navorsers Unc5b-reseptore geblokkeer het, wat Netrin-1-aanhegting verhoed het, is makrofaagmigrasie-aktiwiteit herstel.
Bykomende eksperimente in muise wat met en sonder Netrin-1-produserende makrofage geteel is, het slegs laer inflammasie en makrofage-beweging in vetsugtige muise sonder Netrin-1 getoon. Dit was op sy beurt gekoppel aan verbeterings in 'n halfdosyn metaboliese merkers van insulienweerstandigheid, wat tydens vetsug opbou, met Netrin-1-tekorte muise wat ten minste 50 persent beter bloedsuikerbeheer toon as muise met Netrin-1-produserende makrofage.
Navorsers beplan volgende om hoogs spesifieke, Netrin-1-inhiberende middels te ontwikkel, wat gerig kan word op spesifieke makrofaagselle of vetweefsels as nanoterapieë of via kateters afgelewer kan word, sodat Netrin-1 in nie-vetweefsel elders in die liggaam word toegelaat om normaal voort te gaan. Hulle beplan ook studies om te bepaal wanneer inflammatoriese skade waarskynlik permanent en nie-omkeerbaar is.
