Deur 'n gismodel van Alzheimer se siekte (AD) te gebruik, het Whitehead Institute-navorsers 'n middel geïdentifiseer wat vlakke van die giftige proteïenfragment amyloïed-β (Aβ) verminder en ten minste sommige van die sellulêre skade voorkom wat veroorsaak word wanneer Aβ ophoop in die brein van AD-pasiënte.
"Ons kan hierdie gismodel gebruik om klein molekules te vind wat die onderliggende sellulêre patologieë van Alzheimer se siekte sal aanspreek, 'n ouderdomsverwante siekte waarvan die las selfs groter sal word namate ons bevolking ouer word," sê Kent Matlack, 'n voormalige personeelwetenskaplike in Whitehead-lid Susan Lindquist se laboratorium."Ons het 'n onbeperkte benadering nodig om effektiewe verbindings te vind, en ons benodig vinnig inligting oor hul werkingsmeganisme. Ons werk toon dat die gebruik van 'n gismodel van Aβ-toksisiteit 'n geldige manier is om dit te doen."
Die Amerikaanse Nasionale Instituut vir Veroudering skat dat 5,1 miljoen Amerikaners AD kan hê, die mees algemene vorm van demensie, wat pasiënte progressief van hul herinneringe, denk- en redenasievaardighede beroof. Navorsing wat op die siekte gefokus is, is bemoeilik deur die geaffekteerde selle se ligging in die brein, waar hulle eers na 'n AD-pasiënt se dood bestudeer kan word. Om die sellulêre prosesse wat deur AD gekompromitteer is, te verken, het navorsers in Lindquist se laboratorium 'n gismodel geskep, wat die eerste keer in die joernaal Science in 2011 beskryf is, wat in vivo die ophoping van Aβ naboots wat in die menslike siekte voorkom.
In die huidige navorsing, wat beskryf word in hierdie week se uitgawe van die joernaal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), het 'n span wetenskaplikes in Lindquist se laboratorium die gismodel gebruik om ongeveer 140 000 verbindings na identifiseer diegene wat in staat is om die selle van Aβ-toksisiteit te red. Een van die meer belowende klasse verbindings het voorheen doeltreffendheid in diermodelle van AD getoon en is op die punt om 'n tweede fase II-proef vir AD te voltooi. Die meganisme waardeur die bes bestudeerde lid van hierdie klas, kliokinol, Aβ binne die sel teiken - waar 'n groot gedeelte daarvan in neurone geproduseer word - was onduidelik.
"Ons werk in die gismodel wys dat kliokinol die hoeveelheid Aβ in die selle met 90% verminder," sê Daniel Tardiff, 'n wetenskaplike in Lindquist se laboratorium. "Dit is 'n sterk afname, en dit is dosisafhanklik. Ek het al baie verbindings getoets, en ek het nog nooit iets so dramaties gesien nie."
Clioquinol chelaat koper, wat beteken dat dit die metaal selektief bind. In baie AD-pasiënte het Aβ-aggregate hoër konsentrasies koper en ander metale as normale, gesonde breinweefsel. Biochemiese eksperimente toon ook dat koper Aβ giftiger maak.
Met kliokinol se chelasievermoëns in gedagte, het Tardiff en Matlack, mede-outeurs van die PNAS-vraestel, kliokinol se effek op Aβ-uitdrukkingselle in die teenwoordigheid van koper getoets. Die middel het die afbraak van Aβ op 'n koperafhanklike wyse dramaties verhoog, en selfs die sellulêre proteïenhandelproses, bekend as endositose, herstel, wat in beide die gismodel en in AD-geaffekteerde neurone ontwrig word.
"Die kliokinol het waarskynlik 'n effens hoër affiniteit vir koper as Aβ, maar dit is nie 'n sterk genoeg chelator om die sel se normale metalloproteïene te stroop van die koper wat hulle benodig nie," sê Matlack. "Van wat ons in die gismodel gesien het, dink ons die dwelm trek die koper weg van Aβ. Dit sal Aβ se struktuur verander en dit waarskynlik meer vatbaar maak vir agteruitgang, en sodoende die halfleeftyd daarvan in die sel verkort."
Die resultate van kliokinol in gis en die kliniese potensiaal van naverwante verbindings is belowend. Alhoewel hierdie verbindings nog nie gereed is om as AD-medisyne in die kliniek te dien nie, dui die identifikasie van 'n AD-relevante verbinding en sellulêre patologie - saam met die Lindquist-laboratorium se vorige identifikasie van menslike AD-risiko-allele wat Aβ-toksisiteit in gis verminder - daarop dat hierdie ontdekkingsplatform sal voortgaan om inligting te lewer en lei tot meer verbindings met gelyke of groter doeltreffendheid, waarvan sommige hopelik 'n verskil in menslike siekte sal maak.
"Dit is belangrik om te onthou dat hierdie klas verbindings getoon is om in muismodelle en in 'n beperkte menslike proef te werk," sê Lindqust, wat ook 'n professor in biologie aan MIT en 'n ondersoeker van die Howard Hughes is. Mediese Instituut. "Ons het die gismodel bekragtig en gewys dat ons sulke verbindings kan vind teen 'n spoed wat voorheen ondenkbaar was - ons het inderdaad 'n paar verbindings gevind wat selfs meer doeltreffend lyk."
