In 'n nuwe studie wat dokters kan help om die lewens van pasiënte wat wag op leweroorplantings te verleng, het 'n Rice Universiteit-geleide span navorsers die metaboliese afbreek wat plaasvind in lewerselle tydens laat-stadium sirrose ondersoek en leidrade gevind wat daarop dui. nuwe behandelings om lewerversaking te vertraag.
Meer as 17 000 Amerikaners wag op 'n leweroorplanting, en van hulle sal ongeveer 1 500 vanjaar sterf terwyl hulle nog wag, volgens die Amerikaanse Lewerstigting. Die nuwe navorsing, wat 27 Februarie aanlyn in die Journal of Hepatology verskyn het, stel nuwe behandelings voor wat sommige van daardie pasiënte lank genoeg aan die lewe kan hou om 'n oorplanting te ontvang. Die navorsing is uitgevoer deur 'n span van Rice Universiteit, die Universiteit van Pittsburgh, Kinderhospitaal van Pittsburgh, die Universiteit van Nebraska Mediese Sentrum en die Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center.
"Daar is 'n ou gesegde dat 'die begin van gesondheid is om die siekte te ken'," het hoofnavorser Deepak Nagrath van Rice gesê. "Daar was nog nooit 'n duidelike begrip van wat veroorsaak dat lewerselle ophou werk tydens die finale stadiums van sirrose nie. Ons doel was om die metaboliese prosesse binne lewerselle in hierdie stadium van die siekte te ondersoek om beter te verstaan wat veroorsaak dat hulle misluk."
Lewersiekte is 'n groeiende probleem wêreldwyd, veral in lande waar vetterige diëte en vetsug ook probleme is. Volgens die American Liver Foundation ly een uit elke 10 Amerikaners aan lewersiekte en soveel as een uit elke vier Amerikaners is in gevaar, insluitend baie wat ly aan "nie-alkoholiese vetterige lewersiekte", 'n opbou van ekstra vet in die orgaan.
Nagrath, die direkteur van Rice's Laboratory for Systems Biology of Human Diseases, het gesê sy groep wou die rol ondersoek wat energiemetabolisme speel in die afbreek van hepatosietfunksie tydens sirrose. Om dit te doen, moes die groep die biochemie van lewerselle op verskillende stadiums tydens die siekte ondersoek.
Die eerste stadium van lewersiekte, wat "steatose" genoem word, word gekenmerk deur die vetopbou. Die volgende fase is fibrose, wanneer vesels begin afsetting kry. Dit lei tot skade aan die lewerselle, of hepatosiete, wat lei tot die finale stadium, sirrose.
Nagrath het gesê die studie is moontlik gemaak deur 'n unieke dieremodel vir sirrose wat ontwikkel is deur Ira Fox en Alejandro Soto-Gutierrez by die Universiteit van Pittsburgh se McGowan Instituut vir Regeneratiewe Geneeskunde.
"Die meeste modelle kan nie naboots wat werklik in mense voorkom nie, maar hierdie een, wat rotte gebruik, vang al die kenmerke vas, veral die patologiese kenmerke, wat by mense voorkom," het hy gesê.
Met behulp van hepatosietmonsters wat by Pittsburgh versamel is, het Nagrath se laboratorium 'n gedetailleerde soektog na chemiese en genetiese leidrade oor hepatosietmetabolisme gedoen. Hulle het veral gefokus op hoe die selle adenosientrifosfaat, of ATP, die "molekulêre eenheid van geldeenheid" vervaardig wat alle lewende selle gebruik om chemiese energie te vervoer.
In gesonde hepatosiete word die meeste ATP in die mitochondria geproduseer, via 'n proses bekend as "oksidatiewe fosforilering." Nagrath het gesê vorige studies het getoon dat 'n tweede vorm van ATP-produksie - 'n proses bekend as "glikolise" - ook in siek lewerselle geaktiveer is.
"Mitochondriale produksie van ATP is meer doeltreffend as glikolise, maar in tye van stres, wanneer die selle ekstra energie benodig om hulself te herstel of op 'n krisis te reageer, kan hulle albei prosesse gelyktydig gebruik," het Nagrath gesê., assistent-professor in chemiese en biomolekulêre ingenieurswese en van bio-ingenieurswese."Dit is ook welbekend dat sommige vorme van kanker feitlik uitsluitlik op die glikolitiese pad staatmaak, so mense is geneig om glikolise met 'n ongesonde of siek toestand te assosieer."
In hul studie het Nagrath en kollegas gevind dat die storie van ATP-produksie in lewerselle aansienlik meer kompleks was as wat voorheen verstaan is.
"Dit is welbekend dat energieproduksie vanaf die mitochondriale pad afneem tydens sirrose, en baie mense het aangeneem dat dit die primêre drywer van metaboliese mislukking was," het hy gesê. "Terwyl ons wel gevind het dat mitochondriale produksie afgeneem het, was dit nie genoeg afgereguleer om te sê dat dit 'n volledige mislukking was nie. Dit het nie soveel verander nie. Glikolise, aan die ander kant, het baie verander."
Die studie het getoon dat lewerselle in die middelstadium van sirrose die glikolitiese pad opreguleer om meer energie te produseer in reaksie op die siekte. Gekombineer met die verminderde maar steeds beduidende produksie vanaf die mitochondriale pad, lei die glikolitiese insette tot 'n groot netto wins in metaboliese uitset. In die laaste stadium van die siekte is die selle nie in staat om hul glikolitiese uitset vol te hou nie, en netto ATP-produksie daal.
"Wanneer dit gebeur en die selle nie meer in staat is om glikolise te gebruik om energie te behou nie, vind lewerversaking plaas," het Nagrath gesê.
Die navorsers het die kliniese relevansie van die bevindings bevestig deur die geenuitdrukkingpatrone in die knaagdiere te vergelyk met die genetiese profiele van 216 menslike pasiënte wat sirrose het.
Nagrath het gesê die bevindinge is belangrik omdat daar middels is wat klinici kan gebruik om die glukosebaan te teiken. Dit kan moontlik gebruik word om glikolitiese energieproduksie te bevorder en pasiënte langer aan die lewe te hou.
"Dit sal nie 'n geneesmiddel vir lewersiekte verteenwoordig nie," het hy gesê. “Dit sal slegs van toepassing wees op pasiënte in die finale stadium van lewersiekte, maar as sulke behandelings wel effektief blyk, kan dit die lewens van sommige pasiënte wat op oorplantings wag, verleng.”
