Harvard-stamselwetenskaplikes het velselle van pasiënte met vroeë aanvang Alzheimer's suksesvol omskep in die tipe neurone wat deur die siekte geraak word, wat dit vir die eerste keer moontlik maak om hierdie toonaangewende vorm van demensie in lewende menslike selle te bestudeer. Dit kan dit ook moontlik maak om terapieë vinniger en meer akkuraat as voorheen te ontwikkel.
Die navorsing, gelei deur Tracy Young-Pearse en gepubliseer in die joernaal Human Molecular Genetics, het bevestig wat lankal in muismodelle waargeneem is: dat die mutasies wat verband hou met vroeë aanvang van Alzheimer se siekte direk verband hou met proteïensplytingsfoute wat veroorsaak 'n toename in amyloïed-beta (Aβ) proteïen 42, wat alle mense produseer, maar wat op een of ander manier saamklonte om gedenkplate by Alzheimer-pasiënte te vorm.
"Ons sien hierdie ligte toename in Aβ42 in selle van pasiënte met Alzheimer se siekte, wat blykbaar genoeg is om siekteprosesse te aktiveer," sê Young-Pearse, 'n Harvard Stamsel-instituut-geaffilieerde fakulteitslid by Brigham and Women's Hospitaal. "Ons sien ook toenames van 'n kleiner spesie amiloïed-beta genaamd Aβ38, wat onverwags was, aangesien dit nie baie aggregatie-geneig behoort te wees nie. Ons verstaan nie ten volle wat dit beteken nie, maar dit kan kombineer met ander vorme van amiloïed- beta om plaakvorming te stimuleer."
Die pasiënt-afgeleide selle het ook die tweede kenmerk van Alzheimer se siekte besit: hoë hoeveelhede van die tau-proteïen, of meer akkuraat tau wat vervorm is sodat die proteïene saam verstrengel is. Die verhouding tussen amiloïed-beta en tau is 'n voortdurende hoender-en-eier-debat in Alzheimer-besprekings, met sommige navorsers wat die een, die ander of albei met die oorsaak van die siekte assosieer. Maar met die menslike selle, kan Young-Pearse en haar span, insluitend postdoktorale genoot en studie eerste skrywer, Christina Muratore, demonstreer dat die voorkoming van amiloïed-beta-wanbalanse vlakke van verwronge tau verminder het.
"Ons het twee verskillende teenliggaampies gebruik - waarvan een in kliniese proewe vir Alzheimer's was - om die effekte van amiloïed-beta te neutraliseer en het gewys dat jy in staat is om veranderinge in tau te red," het Young-Pearse gesê. "Nie net is dit belangrik eksperimenteel om te wys dat tau-verhoging in 'n sekere deel te wyte is aan veranderde amiloïed-beta-akkumulasie nie, maar dit wys ook dat dit 'n uitstekende stelsel is om verskillende terapeutiese opsies te toets."
Kliniese proewe om neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer's te behandel, het 'n histories hoë mislukkingsyfer, deels omdat potensiële middels afgelei is van navorsing in nie-menslike modelle. Young-Pearse en kollegas glo dat hul strategie om geïnduseerde pluripotente stamselle te gebruik om pasiëntvelselle in neurone van belang te herprogrammeer, gebruik kan word om te voorspel watter terapeutika die beste sal help met vroeë aanvang van Alzheimer se pasiënte.
Alzheimer se siekte kom in twee vorme voor. Albei beskik oor die bekende kognitiewe agteruitgang en geheueverlies, maar hulle kom op verskillende tye in 'n pasiënt se lewe voor. Vroeë aanvang of familiale Alzheimer's, wat kan begin manifesteer in 'n persoon se 30's, 40's en 50's, is die minder algemene vorm. In hierdie gevalle is genetiese mutasies geërf wat tot die siekte lei. Die meer algemene vorm, sporadiese of laat-aanvang van Alzheimer's, word die eerste keer in 'n persoon se 70's, 80's of 90's gesien, en hoewel sekere gene siekteprognose kan beïnvloed, word dit nie met spesifieke mutasies geassosieer nie.
"In familiale Alzheimer's word dit redelik aanvaar dat 'n verandering in amiloïed-beta-generasie iets veroorsaak wat tot siekte lei," het Young-Pearse gesê. "In die sporadiese vorm van die siekte, dink ons die probleem is nie noodwendig by die generering van amiloïed-beta nie, maar moontlik met die opruiming daarvan."
Familie Alzheimer's affekteer ook verskeie generasies, aangesien die mutasies wat die siekte veroorsaak oorheersend oorgeërf en ten volle penetrant is, wat beteken dat as 'n ouer 'n mutasie het, hy of sy 'n 50 persent waarskynlikheid het om dit aan sy of haar kinders. Hierdie vroeë-aanvangsvorm is geneig om minder aandag en befondsing te kry as die laat-aanvangsvorm omdat dit minder as 2 persent van alle Alzheimer-gevalle uitmaak - hoewel dit steeds meer as 'n halfmiljoen mense beloop.
Young-Pearse stel volgende belang om die pasiënt-afgeleide selle te gebruik om uit te vind hoekom Alzheimer-pasiënte slegs siektes toon in areas van die brein soos die hippokampus, wat noodsaaklik is vir geheueherroeping, en nie die serebellum nie, wat belangrik is vir balans en beweging. Haar laboratorium sal amyloïed-beta en tau ondersoek in neurone wat nie tipies met die siekte geassosieer word nie om te verstaan hoekom hulle onaangeraak bly. Hierdie werk kan ook help om te identifiseer watter vorm van amiloïed-beta die giftigste is.
Ander Harvard-stamselinstituut (HSCI)-laboratoriums gebruik ook stamselle van pasiënte om senuweestelselsiektes te bestudeer, soos spinale spieratrofie en amiotrofiese laterale sklerose, meer algemeen bekend as Lou Gehrig se siekte.’n Terapeutiese siftingsentrum, onder leiding van Lee Rubin by die Harvard-departement van stamsel- en regeneratiewe biologie, is toegewy aan die gebruik van geïnduseerde pluripotente stamselle om nuwe middels vir genetiese siektes te vind.
"As gevolg van die Harvard-stamsel-instituut kon ons saam met ander navorsers werk om pasiëntselle in enige tipe neuron te maak," sê Young-Pearse, wie se laboratorium twee jaar spandeer het om protokolle met medewerkers te verfyn. genereer die neurone wat nodig is vir haar vroeë aanvang van Alzheimer se studie. "Die omgewing bied 'n baie goeie stelsel om baie soorte hipoteses te toets."
