Johns Hopkins-navorsers sê hulle het een manier gevind dat 'n onlangs ontdekte genetiese mutasie twee nare siektes van die senuweestelsel kan veroorsaak. Terwyl die geaffekteerde geen toksiese RNA kan opbou en nie genoeg proteïene maak nie, berig die navorsers, blyk dit dat die wortel van die probleem snert van gebrekkige genetiese materiaal wat by die mutasieplek geskep is, is.
Die navorsingspan, gelei deur Jiou Wang, Ph. D., 'n assistent-professor in biochemie en molekulêre biologie en neurowetenskap aan die Johns Hopkins Universiteit Skool vir Geneeskunde, rapporteer sy bevinding 5 Maart op die joernaal Nature se webwerf.
Twee jaar gelede het navorsers die geen C9orf72, vernoem na sy ligging op die negende menslike chromosoom, gekoppel aan amiotrofiese laterale sklerose (ALS), algemeen bekend as Lou Gehrig se siekte, en aan frontotemporale demensie (FTD).
In ALS ontaard motorneurone - senuweeselle wat boodskappe van die brein na spiere oordra - en sterf uiteindelik, wat die pasiënt geleidelik verlam. In FTD sterf neurone in die frontale en temporale lobbe van die brein. Sommige wetenskaplikes dink dieselfde genetiese en biologiese prosesse veroorsaak beide afwykings, maar met baie verskillende simptome, afhangend van waar in die brein dit voorkom.
Die mutasie in C9orf72 word 'n heksanukleotied-herhalingsuitbreiding genoem, 'n ses-letter "woord" van DNS wat oor en oor herhaal word, in 'n deel van die geen wat nie instruksies vir die maak van enige proteïene bevat nie. Alhoewel dit normaal is om tot 20 sulke herhalings te hê, het sommige mense met ALS of FTD dosyne of selfs honderde van hulle. Studies toon dat die mutasie waarskynlik verantwoordelik is vir 4 tot 8 persent van gevalle van sporadiese ALS - die soort wat nie noodwendig oorerflik is nie - en, in sommige groepe, tot 40 persent van die soort wat is.
Om te leer hoe die herhaalde volgorde siektes veroorsaak, het die Johns Hopkins-wetenskaplikes gekyk na die struktuur van die DNS waaruit die geen bestaan en die RNA wat sy instruksies dra. Alhoewel DNA en RNA oor die algemeen as lang stringe gesien word, kan hulle saambind en krul om 3-D strukture te maak.
Werk met DNA en RNA wat hulle gemaak het wat die ses-letter "woord" herhaling dra, het die navorsers uitgevind dat albei strukture vorm wat G-kwadruplekse genoem word. In hierdie formasies skakel guaniene - wat kortweg "G" genoem word, een van die letters in die herhalende DNS-"woord" - aan mekaar en maak stapels wat soos klein rakkies aan mekaar vashou. Die RNA vorm ook ander vorms in die herhalende gedeelte - haarnaaldjies en bulte. Die navorsers bespiegel dat die G-kwadruplekse en ander strukture dalk in die pad staan van die nukleïensure se normale funksies.
Die navorsers het ook gevind dat wanneer die sel besig is om 'n nuwe string RNA te maak gebaseer op die C9orf72-geen, dit dikwels halfpad misluk en die selkern vul met stukkies RNA wat nie werk nie.
Wang en sy kollegas sê die gebroke, saamgeklonte RNA-molekules blyk die skurke te wees in die siektes wat deur die herhaalde DNA veroorsaak word. Hulle het die proteïene getel wat aan die "slegte" RNA bind en met 'n lys van 288 verskillende proteïene vorendag gekom wat aan RNA vas is en nie hul normale werk doen nie.
Een van die proteïene wat aan die slegte RNA bind, is nukleolien, 'n proteïen wat betrokke is by die maak van ribosome, wat proteïene bou. Die navorsers het bevind dat nukleolien in breinselle van gesonde mense in die deel van die selkern was waar dit moet wees, waar ribosome gemaak word. Maar in selle van mense met ALS was die nukleolien oor die hele kern gestrooi. Dit dui daarop dat die herhalings moontlik ook die belangrike funksies wat RNA-bindende proteïene soos nukleolien speel, saboteer, sê Wang.
Dit is steeds moontlik dat C9orf72 se produk - die proteïen waarvoor dit kodeer - belangrik sal blyk te wees. "Dit kan gelyktydig wees - slegte RNA ophoop, plus jy verloor van die proteïen self," sê Wang. Maar, sê hy, hierdie studie het lig gewerp op hoe die geen beide RNA en proteïen beïnvloed en siektes veroorsaak.
"Die bevindinge wat in Dr Wang se referaat beskryf word, maak 'n nuwe patogeniese meganisme vir ALS en FTD oop deur insig te gee in die biologie wat met die C9orf72-mutasie geassosieer word en 'n potensiële pad vorentoe vir terapie-ontwikkeling te identifiseer," sê Margaret Sutherland. Ph. D., programdirekteur by die Nasionale Instituut vir Neurologiese Afwykings en Beroerte, een van die studie se befondsers.
