'n Ludwig-kankernavorsingstudie dui daarop dat die kliniese doeltreffendheid van kontrolepuntblokkade, 'n kragtige nuwe strategie om die immuunrespons in te span om kankers te behandel, dramaties verbeter kan word as dit gekombineer word met onkolitiese viroterapie, 'n ondersoekintervensie wat virusse gebruik om te vernietig gewasse.
Die studie, wat vandag in die joernaal Science Translational Medicine gepubliseer is, het 'n kombinasieterapie geëvalueer waarin die Newcastle-siektevirus (NDV), 'n voëlvirus wat nie gewoonlik skadelik is vir mense nie, direk in een van twee melanoomgewasse ingespuit word wat in muise, gevolg deur 'n teenliggaam wat in wese die remme op die immuunrespons vrystel. Die navorsers rapporteer dat die kombinasie 'n kragtige en sistemies effektiewe anti-tumor immuunrespons veroorsaak het wat die nie-besmette gewas ook vernietig het. Selfs tumortipes wat tot dusver bestand was teen kontrolepuntblokkade en ander immunoterapeutiese strategieë was vatbaar vir hierdie gekombineerde terapie.
"Baie pasiënte het baat gevind by kanker-immunoterapieë," sê Dmitriy Zamarin, 'n lid van Ludwig's Collaborative Laboratory by Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSK) en hoofskrywer van die studie saam met James Allison van die MD Anderson Cancer Centre in Houston, en Jedd Wolchok, Direkteur van die Ludwig Collaborative Laboratory by MSK. "Maar hulle was nie effektief vir alle pasiënte, of teen alle kankertipes nie, aangesien die meeste kankers immuunreaksies kragtig kan onderdruk. Ons wil die voordele van immunoterapieë na meer pasiënte uitbrei en die gebruik daarvan teen 'n groter verskeidenheid kankers optimaliseer."
Zamarin en sy kollegas het bevind dat 'n inflammatoriese immuunrespons wat deur NDV in die gewas geïnduseer word, hoofsaaklik verantwoordelik is vir die doeltreffendheid van die terapie. Die kontrolepuntblokkade-teenliggaam wat in hierdie studie gebruik word, bind CTLA-4, 'n molekule wat op immuunselle gevind word wat soos 'n rem (of "kontrolepunt") op die immuunrespons optree. 'n Weergawe van hierdie teenliggaam word reeds vir kankerterapie gebruik, en dit het sterk bewys in 'n kliniese proef wat die kombinasie daarvan met 'n ander immunoterapie ook evalueer.
Die navorsers het opgemerk dat wanneer NDV in 'n gewas ingespuit is wat in muise ingeplant is, kankerdodende immuunselle in daardie gewas ingestroom het. "Maar ons het ook gevind, tot ons verbasing, dat 'n soortgelyke infiltrasie van geaktiveerde immuunselle in 'n verafgeleë gewas plaasgevind het, een waarin die virus nooit opgespoor is nie," sê Zamarin.
Die navorsers wys dat NDV-infeksie T-selle van die immuunstelsel waarsku vir die teenwoordigheid van kankerselle, wat andersins immuuntoesig en -aanval onderdruk. Daaropvolgende inspuiting van die anti-CTLA-4-teenliggaampie skakel die begin-anti-tumorreaksie so dramaties op dat dit die gewas se immuunonderdrukking oorkom en beide NDV-blootgestelde gewasse en onblootgestelde gewasse vernietig. En die effek blyk duursaam te wees. Wanneer dieselfde gewasse weer in behandelde diere ingebring word, word hulle vinnig uitgeskakel.
Die kombinasie van die twee terapeutiese strategieë, verduidelik Zamarin, oorkom die beperkings van elk. Onkolitiese viroterapie is lank reeds belemmer deur die immuunstelsel se neiging om sistemies ingevoerde virusse uit te skakel lank voordat hulle gewasse kan teiken. Die huidige studie het hierdie probleem omseil deur NDV direk in die gewas in te spuit.
Kontrolepuntblokkade het intussen misluk teen gewasse wat immuunopsporing en -aanval onderdruk. Die navorsers het bevind dat NDV die selle van sulke gewasse aangespoor het om hulself aan die immuunstelsel te verraai toe hulle dit oor die virus ingelig het. Gevolglik het die strategie selfs kolorektale en prostaatgewasse wat weerstand teen immunoterapie was, vatbaar gemaak vir kontrolepuntblokkade.
Die span het ook bevind dat NDV gebruik kan word om die uitwerking van 'n ondersoekende immunoterapie bekend as aanneem-T-seloordrag te versterk, waarin T-selle van pasiënte geneem word, opgelei word om spesifieke gewasse te herken en dan weer in hul liggame ingebring word. Aannemingsoordrag is ook belemmer deur die vermoë van gewasse om immuunreaksies te onderdruk.
Voorbehandeling met NDV kan ook ander immunoterapieë 'n hupstoot gee. Boonop, merk Zamarin op, kan NDV ontwerp word om immuunfaktore te verpak en uit te druk wat die gewenste elemente van die antitumorreaksie verder kan versterk. Die navorsers werk nou daaraan om die produksie van NDV uit te brei en om protokolle te ontwerp om hul kombinasieterapie in vroeë stadium kliniese proewe te evalueer.
