Navorsers het aanvanklike bevestiging gevind dat 'n nuwe steierproteïen wat voorheen nie met die mu-opioïedreseptor (MOR) geassosieer was nie, MOR-geïnduseerde seinaktivering reguleer. Die MOR is die teiken van opioïede middels soos morfien en is 'n belangrike meganisme vir pynregulering in die liggaam. Die navorsingsbenadering is ontwerp om nuwe weë oop te maak vir die behandeling van chroniese pyn, 'n ernstige openbare gesondheidsprobleem met groot ekonomiese en maatskaplike koste.
Ondersoekers het in 'n wetenskaplike plakkaat geskryf wat by die 30ste jaarvergadering van die Amerikaanse Akademie vir Pyngeneeskunde aangebied is, en het opgemerk dat dekades se navorsing wat daarop gemik is om nuwe, veiliger en doeltreffender middels te ontdek om chroniese pyn te behandel, beperkte sukses behaal het.
"Die mees verrassende resultaat van hierdie studie was dat ons 'n nuwe regulatoriese proteïen kon vind wat niemand ooit met die MOR of pyn geassosieer het nie, en in selle wys dat hierdie proteïen MOR-sein reguleer," het senior gesê. studie skrywer John Streicher, PhD, assistent professor aan die Universiteit van New England, College of Osteopathic Medicine, in Biddeford, Maine. "Wat hierdie bevinding ons kan toelaat om te doen, is om nuwe middels te ontwerp om die MOR te teiken om pynverligting met verminderde newe-effekte te produseer. Meer in die breë sal die begrip van die molekulêre meganisme van MOR-sein baie nuwe strategieë vir verbeterde geneesmiddelontwerp oopmaak."
Sodra dit geïdentifiseer is, kan kandidaatproteïene in selle gemanipuleer word en die uitwerking op MOR-sein bepaal word, soos met een kandidaatproteïen in hierdie studie gedoen is, het dr. Streicher verduidelik.
Vorige navorsingswerk het hierdie basiese benadering bekragtig. Byvoorbeeld, aktivering van die kappa-opioïedreseptor (KOR) seinkaskades vir pynstillende doeleindes is beperk as gevolg van disforie; hierdie effek kan egter selektief gemoduleer word deur die ontwikkeling van KOR-agoniste wat bevooroordeeld is na G-proteïenkoppeling (geassosieer met analgesie) en weg van βarrestin2-werwing (geassosieer met disforie) (Zhou et al, J Biol Chem 2013;288(51):36703 -16). Alhoewel belowend, het dr. Streicher gesê, is hierdie benadering tot dusver beperk, omdat die seinkompleks en reguleerders van opioïedreseptore nie met voldoende detail gedefinieer is nie, wat deurslaggewend sal wees vir sukses.
Om teikens te identifiseer, het die ondersoekers 2 metodes van onbevooroordeelde sifting toegepas. Die eerste metode (proteomiese skerm) het behels die uittrek van die reseptor en proteïene wat aan die reseptor gebind is na geneesmiddelaktivering deur gebruik te maak van 'n tegniek genaamd ko-immunopresipitasie. Sodra dit geïsoleer is, kan die reseptor en die proteïene wat daaraan gebind is, deur massaspektrometrie geïdentifiseer word.
Vir die tweede metode het die navorsers 'n genetiese benadering gebruik wat die uitdrukking van 'n spesifieke geen verminder. Deur 'n shRNA-biblioteek te gebruik, is 15 000 gene afgebreek, 1 in elke individuele sel. Nadat uitgeskei is watter selle (elk met 'n afgebreekte geen) MOR-seine verminder of verhoog het, word die identiteit van die afgebreekte gene bepaal deur DNA-volgordebepaling.
Uit hierdie data beplan die ondersoekers om 'n lys van potensiële seinreguleerders van die MOR te identifiseer en sal die kandidaatproteïene verder toets vir hul vermoë om pyn en MOR-aktiwiteit in lewende diere te reguleer. Die navorsers beplan om studies van hierdie soort in geneties gemanipuleerde muise binne die volgende paar maande te begin met die regulatoriese proteïen wat hulle reeds geïdentifiseer het.
"Uiteindelik, wat ons hoop om te bereik, is om 'n verskeidenheid geneesmiddels te ontwikkel wat verskillende molekulêre strategieë gebruik om 'n gewenste effek te bereik," het dr. Streicher gesê. "As dit suksesvol is, sal pasiënte dalk eendag spesifieke middels kan kies vir moeilik behandelbare chroniese pyntoestande soos neuropatiese pyn, of om spesifieke - of alle - newe-effekte te verminder."
