Wetenskaplikes by Johns Hopkins rapporteer hulle het 'n eksperimentele, superklein pakket ontwerp en suksesvol getoets wat molekulêre seine kan lewer wat ingeplante menslike kankerselle in muise merk en hulle sigbaar maak vir vernietiging deur die diere se immuunstelsels. Die nuwe metode is ontwikkel, sê die navorsers, om 'n immuunstelsel-toestel wat "ontdek" direk aan kankerselle te lewer.
Konvensionele immuunterapieë fokus oor die algemeen daarop om pasiënte se immuunstelselselle te manipuleer om hul kankerdodende eienskappe 'n hupstoot te gee of om middels in te spuit wat dieselfde doen, maar dikwels toksiese newe-effekte het.
Resultate van die bewys-van-konsep-eksperimente is op 7 Februarie aanlyn gepubliseer in die Proceedings of the National Academy of Sciences.
'n Kenmerk van kankerbiologie is 'n tumorsel se vermoë om in wese weg te kruip van die immuunstelselselle wie se taak is om kankerselle te identifiseer en te vernietig. Huidige sellulêre immunoterapieë, veral CAR-T, vereis dat wetenskaplikes 'n pasiënt se eie geoesde immuunstelsel T-selle chemies moet verander en verbeter - 'n duur en tydrowende proses, sê die navorsers. Ander wapens in die arsenaal van immunoterapieë is middels, insluitend sogenaamde kontrolepunt-inhibeerders, wat breë effekte het en dikwels lei tot ongewenste immuunstelsel-geassosieerde newe-effekte, insluitend skade aan normale weefsel.
Daarteenoor het die Johns Hopkins-span 'n immuunstelselterapie gesoek wat soos 'n dwelm kan werk, maar wat ook individueel 'n gewas en sy omliggende omgewing ontwerp om die immuunstelselselle daarheen te trek, sê Jordan Green, Ph. D..
Green is die direkteur van die biomateriale- en dwelmafleweringslaboratorium en 'n professor in biomediese ingenieurswese aan die Johns Hopkins University School of Medicine. "En ons proses vind geheel en al binne die liggaam plaas," sê Green, "wat geen eksterne manipulasie van 'n pasiënt se selle vereis nie."
Om die nuwe stelsel te ontwikkel, het Green en sy span, insluitend Stephany Tzeng, Ph. D., 'n navorsingsgenoot in die Departement Biomediese Ingenieurswese by Johns Hopkins, voordeel getrek uit 'n kankersel se neiging om molekules van sy omgewing. "Kankerselle kan makliker wees om regstreeks geneties te manipuleer, want hul DNS het in die haak geraak, hulle verdeel vinnig, en hulle het nie die tipiese kontrole en balanse van normale selle nie," sê Green.
Die span het 'n polimeer-gebaseerde nanopartikel geskep - 'n klein omhulsel wat binne-in selle gly. Hulle het die nanopartikels na kankerselle gelei deur dit direk in die diere se gewasse te spuit.
"Die nanopartikelmetode wat ons ontwikkel het, is wyd van toepassing op baie soliede gewasse ten spyte van hul variasie op 'n individuele en tumortipe vlak," sê Green, ook 'n lid van die Johns Hopkins Kimmel Cancer Centre.
Sodra dit in die sel is, word die wateroplosbare nanopartikel stadig oor 'n dag afgebreek. Dit bevat 'n ring van DNS, wat 'n plasmied genoem word, wat nie in die genoom integreer nie en uiteindelik afgebreek word soos die kankersel verdeel, maar dit bly lank genoeg aktief om proteïenproduksie in die sel te verander.
Die bykomende genomiese materiaal van die plasmied laat die tumorselle oppervlakproteïene genaamd 4-1BBL produseer, wat soos rooi vlae werk om te sê: "Ek is 'n kankersel, aktiveer verdediging." Die plasmied dwing ook die kankerselle om chemikalieë genaamd interleukiene in die spasie rondom die selle af te skei. Die 4-1BBL-merkers en interleukiene is soos magnete vir immuunstelselselle, en hulle poog om die kankerselle wat vreemd lyk, dood te maak.
"In wese dwing ons die gewas om homself oop te maak en immuunselle opdrag te gee om dit dood te maak," sê Tzeng.
Tzeng en die Johns Hopkins-span het in hul diere-eksperimente die gelaaide nanopartikels in gewasse ingespuit wat geskep is deur muise met óf menslike melanoom- óf kolonkankerselle in te plant.
'n Kontrolegroep muise wat met melanoomselle ingeplant is, het sistemies 'n immunoterapiemiddel ontvang wat bekend staan as anti-PD-1-teenliggaampies. Al daardie muise is vinnig dood, binne 2,5 tot drie weke, weens gewasgroei.
Toe het die navorsingspan ander groepe muise, wat ook met die kankerselle ingespuit is, ingespuit met nanopartikels wat slegs een of albei van die "ontdekkende" seine bevat - die geneties gekodeerde 4-1BBL-merkers en interleukiene. In muise met ingeplante melanome het die nanopartikels wat die twee seine gekombineer het 'n sterker effek gehad as enige sein alleen. Die mediaan, of middelpunt, oorlewing van die muise met die kombinasieseinpakket was 40 dae, en ongeveer 20% van hulle het deur die einde van die 60-dae studieperiode geleef.
Die navorsers het ook gesien dat sommige van die muise in die behandelde melanoomgroep vitiligo ontwikkel het, 'n toestand waarin velselle hul pigment verloor. Dit kom ook by mense voor, insluitend by mense wat immunoterapie vir melanoom ondergaan. "Daar word algemeen gedink dat vitiligo by melanoompasiënte 'n teken is dat die immunoterapie-behandeling werk, en die immunoterapie versprei na ander dele van die liggaam waar ander melanosiete woon," sê Tzeng.
Die gewas het weggekrimp in al die muise met ingeplante kolongewasse wat die nanopartikels met albei seine ontvang het, en hulle het deur die hele 60-dae studieperiode oorleef. Toe die navorsers menslike kolonkankerselle weer in die kante van muise oorkant die oorspronklike gewasse ingespuit het, anders as met ouderdom-ooreenstemmende kontroles, kon die nuut ingeplante kankerselle nie 'n gewas vorm nie, wat 'n blywende effek van die versterkte immuunstelsel voorstel.
"Die hoop is dat ons uiteindelik nanopartikels kan ontwikkel wat instruksies bevat vir 'n verskeidenheid immuunverwante seine," sê Green, wat gewaarsku het dat die gebruik van die nanopartikelstelsel nog jare lank eksperimenteel sal bly."Ons ontwikkel hierdie stelsel as 'n 'van-die-rak'-terapie wat 'n persoonlike sistemiese anti-tumor-reaksie kan veroorsaak sonder om vooraf die spesifieke genetiese samestelling van die gewas te ken."
Befondsing vir die navorsing is verskaf deur die National Institutes of He alth National Cancer Institute (R01CA228133) en die Nasionale Instituut vir Biomediese Beelding en Bio-ingenieurswese (P41EB028239).
